Presentación de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP)
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Resumen de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP)

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) es un trastorno hepático específico del embarazo en el que se altera el transporte de bilis a través del hígado, lo que provoca un aumento de los ácidos biliares séricos. El síntoma distintivo es el prurito. Clásicamente, el prurito afecta las palmas de las manos y las plantas de los pies, pero en muchas mujeres el prurito es intenso y generalizado, y algunas no experimentan prurito en las palmas de las manos ni en las plantas de los pies. La mayoría de los casos ocurren en el segundo y tercer trimestre,1 pero se han reportado casos en la literatura desde las cinco semanas. Este diagnóstico debe considerarse incluso en pacientes con prurito en el primer trimestre.

 Síntoma primario

Prurito

el prurito de moderado a severo es el síntoma característico de la ICP  y, en la mayoría de los casos, es el único síntoma informado. La presentación más común es el prurito que empeora en manos y pies y se vuelve más intenso por la noche. En muchas mujeres, el prurito se generaliza y ocurre en lugares distintos de las manos y los pies. En la mayoría de los casos, la colestasis no se asocia con una erupción, pero pueden ocurrir excoriaciones con picazón intensa.

La gravedad del prurito no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y puede preceder a cualquier hallazgo anormal de laboratorio..2 El ácido lisofosfatídico aumenta como resultado del aumento de la actividad de autotaxina en pacientes con ICP y puede ser un mediador del prurito, ya que se correlaciona bien con la intensidad de prurito.3

Otros síntomas

  • Dolor en el Cuadrante Superior Derecho (CSD) con o sin la presencia de cálculos biliares o lodos.4 Un estudio encontró que el 13% de las mujeres con ICP tienen cálculos biliares al mismo tiempo.5 Las razones del dolor CSDaún no están claras.
  • Heces pálidas y / o esteatorrea6
  • Orina oscura7
  • Fatiga / malestar7
  • Nausea/lack of appetito7
  • Depresión ligera

Etiología

La etiología de la ICP es compleja y no se comprende por completo. Se sabe o se sospecha que contribuyen varios factores.

Genética:

Se han identificado varios genes que parecen contribuir a la ICP. Muchos de los genes contribuyen a la funcionalidad de la proteína exportadora de sales biliares (BSEP). La heterocigosidad para todas las mutaciones conocidas pone al paciente en riesgo de desarrollar ICP.8,9,10 Sin embargo, no todas las mujeres heterocigotas desarrollarán ICP, por lo que en la práctica algunas formas parecen seguir un modo dominante de herencia, mientras que otras parecen seguir un patrón de herencia. modo recesivo de herencia. Varias mutaciones pueden causar una forma más grave del trastorno11 y el inicio en el primer trimestre puede estar asociado con una mutación específica.12

Hormonal influences

En general, se ha asumido que los niveles elevados de estrógeno son responsables de contribuir a la ICP.13,14 Sin embargo, investigaciones más recientes han encontrado que la progesterona puede también contribuir a la ICP.15,16,17 El papel de las hormonas también es importante, afirmación respaldada por la observación de que la tecnología de reproducción asistida y los embarazos multifetales aumentan el riesgo de desarrollar ICP.15,18,19

Trastornos hepáticos previos

El riesgo de colestasis aumenta en pacientes con otros trastornos hepáticos como hepatitis C y hepatitis autoinmune.20 En casos graves o de aparición temprana, se puede considerar la evaluación por parte de un hepatólogo para determinar si existe una causa subyacente de la colestasis.

Factores exógenos

La ingesta insuficiente de selenio y el embarazo durante los meses de invierno se han asociado con tasas más altas de ICP en algunas poblaciones.21 En estas poblaciones, la mejora de la nutrición ha ido acompañada de una disminución de la incidencia de ICP en los meses de invierno, aunque no se ha establecido una relación causal . Los pacientes con ICP tienen tasas más altas de colestasis inducida por fármacos.22

Diagnóstico

Ácidos biliares totales (TBA) / Ácidos biliares séricos

TBA superior a 10 μmol / L indica ICP.23,24 El prurito puede preceder a cualquier hallazgo anormal de laboratorio.2 Los ácidos biliares normales no descartan un diagnóstico de ICP. Si los síntomas persisten, la TBA debe repetirse para el diagnóstico.

  • Es de destacar que muchas de las pruebas de ácidos biliares tendrán un rango de referencia que no es un rango de referencia de embarazo. El nivel de 10 μmol / L se puede usar incluso en pruebas con un rango de referencia diferente, ya que este nivel para el diagnóstico se ha confirmado en estudios que comparan el nivel de elevación de ácidos biliares entre un embarazo con colestasis y un embarazo sin colestasis.
  • Hay pruebas de ácidos biliares fraccionados en el mercado que han sido validadas para el diagnóstico en un rango de referencia más bajo (generalmente 6,8 u 8,6). Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico y se puede utilizar una prueba de ácidos biliares totales.24
  • No se recomienda el ayuno para las pruebas de ácidos biliares.24 Estudios recientes han demostrado que muchos pacientes tendrían un diagnóstico erróneo si las pruebas se hubieran realizado en ayunas.25

Panel hepático

las transaminasas están elevadas en aproximadamente el 60% de los casos y pueden proporcionar resultados más oportunos.24 La ALT se considera la más sensible de las transaminasas para el diagnóstico de la ICP, seguida de la AST.26 La bilirrubina y la GGT son normales en la mayoría de los pacientes.7 Las pruebas de función hepática normales no descartan la colestasis.

Efectos maternos

El principal efecto materno de la colestasis es el prurito, que puede ser grave y debilitante. La colestasis también está relacionada con un mayor riesgo de diabetes gestacional y preeclampsia.27,28,29

Estudios anteriores habían demostrado un mayor riesgo de hemorragia materna en el momento del parto.30 Sin embargo, observaciones recientes en poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo.7,31

Efectos fetales

Parto prematuro

 la prevalencia del parto prematuro espontáneo puede ser de hasta el 20-40% sin un tratamiento activo, pero parece reducirse con un tratamiento activo27,30,32,33,34,35,36 En algunos estudios se ha demostrado que el riesgo de parto prematuro aumenta cuando la ICP se presenta antes de la semana 30 de gestación,37 y en pacientes con ICP grave (definida como >40 μmol/L de TBA),38 y aumenta aún más cuando la TBA supera los 100 μmol/L.39 La mayor incidencia de parto prematuro puede deberse, al menos en parte, a una mayor sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares.40

Tinción de meconio en los líquidos amnióticos (TMLA)

A las 37 semanas de gestación, la incidencia de TMLA es significativamente mayor que la de los controles a la misma edad gestacional (17,9 frente al 2,9%)41 Una mayor TBA se asocia a un mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente.36,38,42

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos asfícticos

El SDR y los eventos asfícticos son más frecuentes en la ICP cuando se ajusta por la edad gestacional.37,38,43,44,45,46 Los principales predictores de riesgo son la edad gestacional en el momento del diagnóstico y los niveles totales de ácidos biliares. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de una madurez pulmonar documentada.37,47,48 Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con el surfactante en un proceso a veces denominado neumonía por ácidos biliares.49,50 El aumento de los ácidos biliares también puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos pulmonares.51

Anomalías del sufrimiento fetal/CTG

El sufrimiento fetal es común en los casos de ICP (21-44%) y no parece correlacionarse bien con la TBA en la mayoría de los estudios.32,33,35,37,52,53,54,55 Las arritmias más comunes incluyen desaceleraciones, taquicardia y bradicardia.

Nacimiento de un bebé muerto (muerte fetal intrauterina)

Un mortinato es la más preocupante de las complicaciones potenciales de la ICP. Los mecanismos por los que se produce no se conocen del todo. Las principales teorías son el desarrollo de una arritmia fetal o el vasoespasmo de los vasos de la placenta debido a la elevación de los ácidos biliares.24 Se sabe que el mortinato puede ocurrir sin previo aviso y no siempre puede predecirse con la vigilancia fetal.56,57,58,59 En un estudio de caso, la muerte fetal se produjo en medio de una vigilancia tranquilizadora.56

Un metaanálisis reciente realizado por Ovadia et al en 2019 pudo cuantificar mejor el riesgo de mortinato en función de los niveles de ácidos biliares.60 Se ha establecido en estudios anteriores que el aumento de los niveles de ácidos biliares conlleva un aumento del riesgo de mortinato. En el metaanálisis, el riesgo de mortinato fue del 0,13% con ácidos biliares inferiores a 40 μmol/L, del 0,28% con ácidos biliares de 40-99 μmol/L y del 3,44% con ácidos biliares superiores a 100 μmol/L. El 25,3% de las mujeres con ácidos biliares por debajo de 100 dieron a luz de forma prematura, y cerca del 63% antes de las 38 semanas. Los autores señalan que no se pueden sacar conclusiones sobre el riesgo más allá de las 39 semanas de gestación, ya que muy pocas participantes siguieron embarazadas. Se sabe que hay un aumento drástico de la mortinatalidad en el caso de los ácidos biliares superiores a 100, por lo que estos embarazos necesitan un tratamiento más agresivo. En general, los resultados fueron tranquilizadores en el caso de los ácidos biliares más bajos, ya que la mayoría de los partos se produjeron antes de las 38 semanas.

Tratamiento

Medicación

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) se considera el tratamiento de primera línea para la ICP, tal y como indica el SMFM.24 La dosificación debe comenzar con 10-15 mg/kg al día en dosis divididas. La medicación puede aumentarse hasta 21 mg/kg al día si los niveles de ácido biliar no se controlan con dosis más bajas o si el prurito materno no mejora.24 Un metaanálisis previo ha demostrado que el AUDC es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos y mejora los parámetros de laboratorio.33,61,62

Hay menos pruebas de que el AUDC mejore los resultados fetales. Existen varias investigaciones de laboratorio que proporcionan información sobre las formas en que el AUDC puede conferir beneficios al feto. El AUDC parece proteger a las células del corazón del feto de los cambios que pueden inducir los ácidos biliares,63 previene los cambios en la placenta que pueden inducir los ácidos biliares64,65 y corrige la capacidad de la placenta para transportar los ácidos biliares fuera del feto, al menos en parte a través de la regulación de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).66,67,68 El AUDC también regula la expresión placentaria de ABCG2, que puede proteger al feto de los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y los metabolitos de la progesterona.69

Un reciente ensayo aleatorizado y controlado con placebo sobre el uso del ursodiol no encontró una diferencia de un resultado compuesto de muerte perinatal, parto prematuro o ingreso en la UCIN con el tratamiento.70 Este estudio no pudo ser potenciado para detectar únicamente una reducción de las tasas de mortinatos. Estos hallazgos hacen que el verdadero beneficio fetal de esta medicación sea menos claro.24

Un metanálisis más reciente publicado en 2021 analizó los datos del ECA junto con otros estudios en la literatura y pudo demostrar que el uso de ácido ursodesoxicólico redujo el parto prematuro espontáneo en embarazos singleton.
Este estudio no fue capaz de ser potenciado para detectar los efectos de la medicación únicamente sobre la mortinatalidad debido a su rara aparición y por lo que no se puede concluir que ursodiol es capaz de reducir la mortinatalidad..86 Sin embargo, se ha demostrado que el Ursodiol es seguro en el embarazo33,62 y, dado que podría tener beneficios, se sigue recomendando su uso en el SMFM.24

Se han estudiado otros medicamentos para su uso en embarazos con colestasis. La rifampicina y la S-adenosil-L-metionina (SAMe) se han estudiado como tratamientos para la colestasis y pueden considerarse además del tratamiento con ácido ursodesoxicólico en los casos refractarios.71,72  La colestiramina ya no se recomienda para su uso en el ICP, ya que no tiene ningún efecto sobre las anomalías bioquímicas maternas y su eficacia para aliviar los síntomas maternos es limitada. 52,73

Parto prematuro electivo 

Los mortinatos en un embarazo con colestasis tienden a agruparse entre las 37-39 semanas de gestación y se ha recomendado el parto precoz para disminuir el riesgo de muerte fetal.74,75

Las dos juntas directivas (Society for Maternal Fetal Medicine y American College of Obstetrics and Gynecology) de Estados Unidos coinciden en las siguientes recomendaciones.24,76

  • Ácidos biliares superiores a 100 μmol/L: parto a las 36 0/7 semanas; el parto antes de las 36 semanas (34-36 semanas) puede producirse con prurito materno no reiterativo, historia previa de un mortinato antes de las 36 semanas de gestación debido a ICP o enfermedad hepática preexistente o aguda con empeoramiento de la función hepática.
  • Ácidos biliares 40-99 μmol/L : Parto a las 36 0/7-39 0/7 semanas con parto en la parte más temprana de este período.
  • Ácidos biliares inferiores a 40 μmol/L: parto a las 36 0/7-39 0/7 semanas

Los cambios en las directrices del SMFM se basan en gran medida en el artículo de Ovadia et al.60 Estudios anteriores habían determinado que una estrategia óptima de parto era el parto entre las 36-37 semanas.77,78 Las nuevas ventanas de parto permiten un enfoque menos agresivo para los embarazos con elevaciones leves de ácidos biliares, ya que el meta-análisis aclaró que la mayor parte del riesgo de mortinato se produce en embarazos con niveles superiores a 100 μmol/L. Sin embargo, hay que tener en cuenta que muchos de los embarazos del meta-análisis de Ovadia tuvieron un parto prematuro y el SMFM reconoce que esto podría haber mitigado parte del riesgo de mortinato.24 Cada paciente debe conversar con su médico y discutir los riesgos y beneficios de las decisiones sobre la fecha de parto.

En 2017, un estudio de cohorte retrospectivo con sede en Estados Unidos examinó los embarazos con ICP grave (definida como BA superior a 40 μmol/L). El parto a las 36-37 semanas fue la estrategia óptima para este grupo, y no afectó negativamente a otros resultados maternos o neonatales. Esto apoya el parto en la parte más temprana del período para las mujeres con ácidos biliares superiores a 40 μmol/L.79

Para un análisis más detallado de cómo se han desarrollado las recomendaciones de parto basadas en la investigación y la literatura, por favor, consulta Fechas de Parto

Seguimiento de los ácidos biliares

La mayoría de los laboratorios de EE.UU. tienen un tiempo de respuesta de 4 a 7 días para los ácidos biliares, lo que hace difícil basar las decisiones de gestión únicamente en los niveles de ácidos biliares. El SMFM recomienda hacer un seguimiento de los ácidos biliares a lo largo del embarazo, especialmente para determinar el momento del parto.24 No recomiendan hacer pruebas semanales de ácidos biliares, pero sí recomiendan hacerlas con la suficiente frecuencia para formular un plan de parto. Además, las dosis de ácido ursodesoxicólico pueden ajustarse en función de los niveles de ácidos biliares.

Vigilancia fetal

Se cree que los mortinatos en un embarazo con colestasis son un acontecimiento agudo y no se ha demostrado que la vigilancia fetal prevenga la muerte fetal.56,57,58,59 Sin embargo, la vigilancia puede detectar posiblemente el sufrimiento fetal en casos de ICP, en los que se puede intervenir a tiempo.24,80

El SMFM recomienda la vigilancia preparto a partir de un momento razonable en el que se considere el parto.24 No hay un calendario establecido ni recomendaciones sobre lo que deben suponer estas pruebas

Betametasona

El SMFM recomienda la administración de betametasona en todos los embarazos en los que se prevea el parto antes de las 37 semanas de gestación.24 Está bien documentado que los bebés con colestasis tienen un mayor riesgo de padecer SDR en comparación con los bebés de la misma edad gestacional.

Cuidados de seguimiento

En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen a las 48 horas del parto.  Se recomienda realizar pruebas de seguimiento a todas las pacientes a los 3-6 meses después del parto con un CMP y posiblemente un nivel de ácidos biliares81 Si los parámetros de laboratorio no vuelven a la normalidad en 6 meses, se debe remitir a hepatología para determinar si existe una enfermedad subyacente que pueda haber contribuido al desarrollo de la ICP.82

El riesgo de efectos maternos a largo plazo de la ICP es mínimo. Recientemente se ha sugerido que las mujeres que sufrieron ICP pueden tener un riesgo ligeramente mayor de desarrollar cáncer del árbol biliar, diabetes y enfermedades autoinmunes.83 Se cree que el riesgo de cáncer es una consecuencia de la relación entre la colelitiasis y el desarrollo de ICP y no un proceso de ICP en sí mismo. Un amplio estudio descubrió que las enfermedades relacionadas con el hígado a largo plazo eran raras, con la excepción de la colelitiasis y la colecistitis.82

Un estudio examinó a 18 mujeres y 27 hombres hijos de mujeres afectadas por ICP en sus embarazos. En este estudio se encontró un riesgo pequeño pero significativo de trastornos metabólicos como el aumento del perímetro de la cadera o la diabetes. Los embarazos de este estudio no recibieron ni medicación ni tratamiento activo.84 Sin embargo, dos estudios más amplios que examinaron a 187 mujeres y 138 hombres nacidos de mujeres afectadas por ICP no encontraron ningún impacto en la salud a largo plazo de la descendencia.85

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