Consideraciones después de un embarazo con ICP

Si bien se desconoce la causa exacta de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP), se cree que está causada por una combinación de factores genéticos, ambientales y hormonales. Genes como el ABCB4, que controlan el transporte de ácidos biliares en el hígado, se han identificado en casos que se dan en familias. Este gen es probablemente responsable de alrededor del 15% de los embarazos con colestasis intrahepática del embarazo. i Estos mismos genes también pueden causar trastornos hepáticos fuera del embarazo, como la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIPF) y los cálculos biliares.¹

A menudo se asume que la colestasis intrahepática del embarazo es un trastorno específico del embarazo que se resuelve cuando éste termina y no causa problemas de salud a largo plazo. Investigaciones recientes indican que esto no siempre es así. Las pacientes que han tenido embarazos con ICP tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos del hígado y del tracto biliar.^2,3,4,5 La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) también puede desarrollarse debido a una afección hepática subyacente.⁶

Todavía queda mucho por aprender sobre la ICP después de un embarazo y muchas cuestiones por investigar. A continuación presentamos un resumen de gran parte de la literatura actual.

Futuros riesgos médicos después de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP)

Varios estudios han realizado un seguimiento de los pacientes después de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP) para controlar el desarrollo futuro de la enfermedad. La buena noticia es que muchos de estos estudios mostraron que la esperanza de vida general de los pacientes con antecedentes de colestasis intrahepática del embarazo no se reduce.^7,8 La mayoría de los efectos en el historial médico posterior de estos pacientes parecen ser trastornos del sistema gastrointestinal.

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) se ha relacionado con el desarrollo posterior de enfermedades hepatobiliares, incluidas las enfermedades de la vesícula biliar (cálculos biliares e inflamación/colangitis), pancreatitis, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y cirrosis hepática.⁹ Los pacientes con antecedentes de colestasis intrahepática del embarazo tenían cinco veces más probabilidades de padecer problemas gastrointestinales, como enfermedad hepática alcohólica y pancreatitis.⁸ Otros estudios también han demostrado un riesgo 1,5 veces mayor de padecer trastornos hepáticos tras la ICP en comparación con los pacientes sin ICP.³

El trastorno gastrointestinal más común después de un embarazo con colestasis intrahepática del embarazo son los cálculos biliares, y estas pacientes tienen más probabilidades de necesitar la extirpación de la vesícula biliar.¹⁰ Es importante tener en cuenta que la extirpación de la vesícula biliar no disminuye el riesgo de recurrencia de la ICP en un futuro embarazo, ya que la colestasis intrahepática del embarazo está causada por un flujo anormal de bilis en el hígado.⁵ Al menos uno de los genes que puede causar ICP, el ABCB4, también aumenta el riesgo de cálculos biliares.¹⁰

Monrose et al comentan en su estudio que no se puede demostrar que la colestasis intrahepática del embarazo cause daños permanentes en el hígado. En su lugar, se teoriza que “la ICP puede desenmascarar una enfermedad hepática no diagnosticada o puede ser un importante factor de riesgo de enfermedad hepática.”³

Un estudio mostró un riesgo ligeramente mayor de cáncer de hígado y de cáncer hepatobiliar en pacientes con ICP.² La mayoría de estos cánceres del tracto biliar se produjeron en pacientes que también tenían cálculos biliares o antecedentes de inflamación de la vesícula biliar (colangitis). El cáncer de hígado también era más común en pacientes que también tenían hepatitis C. Un estudio posterior que siguió a pacientes con colestasis intrahepática del embarazo durante 27- 46 años después de sus embarazos no mostró un mayor riesgo de cáncer hepatobiliar.⁸ Si existe una correlación, parece ser menor, ya que se trata de un cáncer extremadamente raro y no debería ser una preocupación común.

Los estudios también han mostrado una correlación entre la colestasis intrahepática del embarazo y los trastornos autoinmunes. El vínculo más fuerte parece ser entre la ICP y el hipotiroidismo.²

Es tranquilizador observar que los estudios no han encontrado una correlación con el desarrollo general de cánceres en el futuro o un aumento de las enfermedades cardiovasculares.^4,8

¿A qué se debe el aumento de estas afecciones?

El mismo proceso que causa la colestasis intrahepática del embarazo (ICP) puede ser responsable de otros problemas hepatobiliares y autoinmunes. Se sabe que los mismos genes que intervienen en la ICP causan otras enfermedades hepatobiliares.

“La explicación podría estar en la predisposición genética más que en los antecedentes de colestasis intrahepática del embarazo en sí. Los factores de riesgo compartidos, como las mutaciones en determinados genes, podrían influir en la patogénesis de la ICP y en otras enfermedades del aparato digestivo. Tanto la colestasis intrahepática del embarazo como las enfermedades de cálculos biliares están asociadas al gen ABCB4”.⁴

Los pacientes a los que se les ha diagnosticado previamente hepatitis C tienen un mayor riesgo de desarrollar colestasis intrahepática del embarazo (ICP). Se cree que muchos de los pacientes con ICP que acaban desarrollando cirrosis hepática también tienen hepatitis C.

Trastornos hepáticos subyacentes

La otra cuestión es si un paciente puede tener un trastorno hepático subyacente que provoque un mayor riesgo de desarrollar colestasis intrahepática del embarazo (ICP). Algunos de estos trastornos pueden presentarse con picazón, orina oscura y elevación de los ácidos biliares en el embarazo. En algunos casos, el trastorno subyacente provoca una elevación de los ácidos biliares y no una “verdadera colestasis intrahepática del embarazo”. La esclerosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosante primaria son dos enfermedades que se pueden presentar con una elevación de los ácidos biliares al principio del embarazo. De hecho, un estudio ha demostrado que ⅓ de los diagnósticos de PBC se realizan durante el embarazo en pacientes que antes no sabían que tenían el trastorno.¹¹

La hepatitis C se ha relacionado fuertemente con el desarrollo de la ICP. Existe un mayor riesgo de colestasis intrahepática del embarazo (ICP) en pacientes con hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC) y colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC). Algunas de estas afecciones pueden ser desconocidas para la paciente, y el embarazo con colestasis intrahepática del embarazo podría ser el primer signo de que existe un trastorno hepático subyacente.¹² En algunos trastornos los síntomas pueden ser sutiles, y la paciente puede desconocer la afección subyacente.¹³

Teniendo en cuenta estos riesgos de trastornos hepáticos subyacentes, la recomendación actual es repetir las pruebas de función hepática entre 6 y 12 semanas después del embarazo en todas las pacientes con colestasis intrahepática del embarazo (ICP). Si las pruebas siguen siendo elevadas, se debe consultar a un hepatólogo para una evaluación más exhaustiva. Esta evaluación suele incluir una historia completa, una historia familiar, una ecografía del hígado y un panel de análisis de sangre para buscar cualquier afección subyacente.⁹ A las pacientes con colestasis intrahepática del embarazo también se les recomienda realizar un cribado de la hepatitis C.¹⁰

Existen algunas pistas sobre quién puede tener más riesgo de padecer un trastorno subyacente. Estas incluyen: colestasis intrahepática del embarazo (ICP) grave, inicio de la ICP en el primer trimestre, historia familiar de varios miembros con ICP o cálculos biliares antes de los 40 años, y GGT elevada en el embarazo que no vuelve a la normalidad después del parto.¹²

Una de las cuestiones que debe investigarse más a fondo es si un embarazo con colestasis intrahepática del embarazo causado por un trastorno hepático subyacente necesita un tratamiento diferente. A menudo, en estos casos, la colestasis se produce en el primer trimestre o es muy grave. Dado que se sabe poco sobre los riesgos para estas pacientes específicas en el embarazo, se debe considerar un tratamiento individualizado. Muchas de estas pacientes tendrán ácidos biliares gravemente elevados por encima de 100 µmol/L al principio del embarazo.¹³

Un gran meta-análisis de 2019 mostró que los riesgos en un embarazo con colestasis intrahepática del embarazo estaban altamente correlacionados con los niveles de las elevaciones de ácidos biliares. Los riesgos de parto prematuro aumentaban cuando los niveles de ácidos biliares eran superiores a 40 µmol/L y el riesgo de muerte fetal también aumentaba con los niveles más altos y era aun más pronunciado cuando los niveles alcanzaban los 100 µmol/L.¹⁴ Por lo tanto, es probable que no importe si los ácidos biliares elevados son el resultado de la colestasis intrahepática del embarazo o de un trastorno hepático subyacente, porque es la elevación de los ácidos biliares la que parece causar el riesgo para el feto. Un informe de un caso que documenta una IUFD en una paciente con BRIC con un inicio temprano argumenta a favor de un tratamiento más agresivo en pacientes con enfermedad de inicio temprano y complicado por anormalidades hepáticas subyacentes.¹³

Riesgos de colestasis intrahepática del embarazo en el futuro

Se ha observado hasta un 90% de riesgo de recurrencia de la colestasis intrahepática del embarazo en un futuro embarazo.¹⁵ Otros factores de riesgo relacionados con el desarrollo de la ICP son el tratamiento hormonal, como en los embarazos con IVF, o las hormonas elevadas en los embarazos gemelares. Estos riesgos podrían no ocurrir en el siguiente embarazo y podrían reducir la posibilidad de recurrencia. Las pacientes deben ser conscientes de que es probable que la colestasis intrahepática del embarazo reaparezca y deben vigilar los síntomas. No existe un estándar de atención para el manejo del siguiente embarazo después de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP). Algunos médicos pueden optar por controlar los niveles de ácidos biliares al inicio del embarazo y otros pueden optar por seguir el curso clínico.

Riesgo para los niños por embarazos complicados con colestasis intrahepática del embarazo

Se han realizado algunos estudios diferentes que analizan los riesgos a largo plazo para los niños nacidos de un embarazo complicado por ICP. Los resultados de estos estudios son tranquilizadores.

Un estudio analizó la salud de la descendencia femenina de los embarazos con colestasis intrahepática del embarazo, con un seguimiento hasta la edad de 30 años aproximadamente. La única enfermedad que aumentó estadísticamente fue el historial de convulsiones (epilepsia). Se desconoce la causa exacta de esta diferencia. Por lo demás, la salud de las hijas de un embarazo con ICP no se vio afectada por la colestasis intrahepática del embarazo de su madre.¹⁶

En otro estudio también se analizó la salud de los hijos varones y se descubrió que la única diferencia estadísticamente significativa era un aumento de la urticaria en el grupo con colestasis intrahepática del embarazo. Se pensó que esto no afectaba significativamente a su salud. Las conclusiones de ambos estudios fueron que la salud de los niños era la misma que la de los nacidos tras embarazos sin ICP.¹⁷

Sabemos que algunos casos de ICP están causados por mutaciones genéticas. Éstas podrían ser heredadas por la descendencia. Los dos estudios de las hijas e hijos de embarazos con colestasis intrahepática del embarazo mostraron algunos aumentos en los trastornos hepáticos. La descendencia femenina presentaba un mayor riesgo de cálculos biliares, pruebas hepáticas elevadas, hepatitis aguda y enfermedad del hígado graso. Ninguno de estos riesgos fue estadísticamente significativo. La descendencia masculina mostró un mayor riesgo de hepatitis aguda y cálculos biliares. Los hijos sólo fueron seguidos hasta una edad media de 30 años. Si se les hubiera seguido durante más tiempo, es posible que estas diferencias hubieran sido estadísticamente significativas. Podría haber más riesgo de un problema de salud hepática a largo plazo en esta descendencia, posiblemente debido a la herencia de los genes que causan la colestasis intrahepática del embarazo y otros trastornos hepáticos.^16,17

Otros estudios han considerado si un embarazo con ICP predispone a la descendencia a trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes o el colesterol elevado. En un estudio de 45 casos de colestasis intrahepática del embarazo, se demostró que a la edad de 16 años, la descendencia femenina presentaba un aumento del perímetro de la cadera y de la cintura y una disminución del colesterol HDL. La descendencia masculina a los dieciséis años presentaba un aumento del BMI y del nivel de insulina en ayunas. Estos resultados se compararon con los de un estudio realizado con un modelo de ratón de un embarazo con colestasis que demostró que los ratones de estos embarazos pueden estar predispuestos a un síndrome metabólico que incluye la obesidad y la diabetes. Ninguno de estos embarazos fue tratado con ácido ursodesoxicólico, que podría desempeñar un papel en la detención de esta programación hacia un síndrome metabólico.¹⁸ De hecho, un estudio separado que analizaba la alteración de los lípidos en la sangre del cordón umbilical de los bebés nacidos de embarazos con colestasis intrahepática del embarazo mostró que, si bien la ICP puede cambiar el perfil lipídico en los fetos expuestos, estos cambios se revirtieron con el uso de ácido ursodesoxicólico. Otro modelo de ratón confirmó que estos cambios metabólicos pueden revertirse con el uso de UDCA.¹⁹

En los estudios anteriormente comentados en los que se realizó un seguimiento de las poblaciones con ICP durante muchos años después del parto, no se encontraron diferencias en el BMI o en la diabetes en aquellos estudios que siguieron a la descendencia hasta los 30 años.

Anticoncepción

Se cree que la colestasis intrahepática del embarazo (ICP) se debe a una combinación de factores del embarazo, y uno de ellos es el aumento de las cantidades de hormonas, incluidos los estrógenos y la progesterona. En el pasado se ha planteado la cuestión de si es seguro tomar anticonceptivos después de un embarazo con ICP.

Hay algunos informes de casos en la literatura de pacientes con previa colestasis intrahepática del embarazo que tienen un retorno a un cuadro de colestasis por el uso de anticonceptivos. En estudios recientes, parece más probable que esto ocurra en pacientes que tienen alguna predisposición genética a la colestasis intrahepática del embarazo (ICP). Las pacientes que tienen mutaciones en los genes que codifican los transportadores de ácidos biliares son más propensas a reaccionar a los anticonceptivos, ya que se cree que las hormonas interrumpen el flujo de la bilis. Se ha descubierto que si una paciente tiene una mutación en los genes del transportador de la bilis, el riesgo de desarrollar colestasis con los anticonceptivos se triplica. Estas mutaciones son más comunes en pacientes que tuvieron una colestasis intrahepática del embarazo temprana o severa o en pacientes con una fuerte historia familiar de ICP. La colestasis derivada de los anticonceptivos se resuelve entre semanas y meses después de suspender la medicación y no parece suponer ningún riesgo a largo plazo.²⁰

Si una paciente tiene colestasis por el uso de anticonceptivos o tiene picazón continuada después del parto, se recomienda que sea evaluada por un médico o hepatólogo para detectar trastornos hepáticos subyacentes.²⁰

PIcazón cíclica después de la colestasis intrahepática del embarazo

Algunas pacientes con antecedentes de ICP presentan prurito después del embarazo en torno a la época de su ciclo menstrual. Este fenómeno no ha sido bien estudiado y necesita más investigación. Dado que las hormonas del embarazo son capaces de afectar al transporte de ácidos biliares y causar colestasis intrahepática del embarazo en el embarazo, es posible que las fluctuaciones de las hormonas durante el ciclo menstrual sean también capaces de causar colestasis.

Se recomienda que toda paciente que tenga episodios de picazón después del embarazo sea evaluada por un gastroenterólogo especialista para detectar otros trastornos hepáticos como la colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC), la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), la hepatitis autoinmune, la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria que pueden causar prurito.¹¹

Examen genético

Varios genes que codifican el transporte de ácidos biliares se han relacionado con el desarrollo de la colestasis intrahepática del embarazo (ICP), como el ABCB11, el ABCB4 y el ATP8B1. Estos genes también pueden causar problemas en el hígado y la vesícula biliar en etapas posteriores de la vida.

En la actualidad, la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas recomienda que los pacientes con lo siguiente se sometan a un cribado genético:

• ICP grave (ácidos biliares superiores a 100 µmol/L)
• ICP recurrente
• ICP de aparición temprana (normalmente en el primer trimestre)

Se cree que gran parte del riesgo de padecer mayores trastornos del hígado y de la vesícula biliar podría provenir de los efectos de estos genes. Existe un mayor riesgo de colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC) y de colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) en pacientes con estas mutaciones genéticas. Ambos síndromes pueden causar episodios de picazón fuera del embarazo.¹¹

Conclusiones:

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP), aunque a menudo se limita al embarazo, podría ser un indicador de un trastorno hepático subyacente. Los pacientes con múltiples miembros de la familia con afecciones hepáticas de la vesícula biliar, y con colestasis intrahepática del embarazo precoz o grave, deberían considerar la posibilidad de consultar a un hepatólogo especialista. Estos pacientes también deberían considerar la posibilidad de realizar un cribado genético en busca de mutaciones que puedan causar ICP.

Las mujeres con colestasis intrahepática del embarazo (ICP) son las que más riesgo tienen de padecer enfermedades de la vesícula biliar y del sistema gastrointestinal en el futuro. La esperanza de vida general no se reduce y el riesgo general de cáncer no aumenta. También hay un mayor riesgo de hipotiroidismo autoinmune en las pacientes con ICP.

Se han indicado varias mutaciones genéticas en el desarrollo de la colestasis intrahepática del embarazo, entre ellas ABCB11, ABCB4 y ATP8B1. Estos genes codifican el transporte biliar. Se cree que hasta el 15% de los casos de colestasis intrahepática del embarazo (ICP) se deben a estas mutaciones.

Los estudios sobre la descendencia de los embarazos complicados por la ICP, cuando se realiza un seguimiento hasta los 30 años, no muestran diferencias significativas en la salud. Un estudio sí mostró algunos efectos metabólicos en los niños, pero éstos se revirtieron con el uso de ácido ursodesoxicólico en el embarazo.

Los pacientes con colestasis intrahepática del embarazo (ICP) deben ser examinados para detectar la hepatitis C debido a una fuerte correlación.

Los anticonceptivos hormonales pueden ser utilizados por la mayoría de las pacientes con antecedentes de colestasis intrahepática del embarazo. Hay un pequeño subgrupo de pacientes que tendrán un retorno de los síntomas de picazón y colestasis con el uso de anticonceptivos hormonales. Es más probable que estos pacientes tengan una mutación genética subyacente en uno de los genes que codifican el transporte de ácidos biliares y deben acudir al gastroenterólogo para una mayor evaluación.